病毒功过

病毒:地球上最成功的居民

无论以什么样的标准来衡量,病毒都是地球生物圈中最成功的居民,其丰富度、环境容忍度、生物多样性、繁殖能力以及对生物体特别是对人类的影响,都是无与伦比的。细菌和病毒出现在30亿~40亿年前,但究竟哪个才是地球生物圈中最古老的成员,仍然还是一个有争议的问题,细菌和病毒进化起源的确切时间目前还很难确定。虽然细菌在各种各样的小生境中通常都达到了较大的种群规模,但病毒在数量上(如噬菌体)更占优势。来自水生环境特别是海洋环境的调查显示:病毒在数量上比它们的单细胞宿主至少高出一个数量级。因此,仅就病毒中的噬菌体而言,世界上的病毒粒子可能多达1031~1032个。真核细胞繁殖很快,细菌更快,但病毒是三者中最快的。

病毒似乎占据了每一个可能的环境生态位——几乎所有能够维持生命而且具有环境变化适应性的生态位。但是病毒在这些环境生态位中也经常会受到宿主免疫系统和不断进化能力的抵抗,以及面对温度、湿度和其他压力源的环境波动的挑战。尽管存在这些抵抗和挑战,抑或正是因为这些挑战,病毒能很快适应变化了的新环境,而且很容易出现变异后的新病毒,因此病毒对人类和其他宿主的威胁也越来越大。由于病毒与宿主的相互作用,这种适应性影响已经远远超越了病毒本身。

虽然病毒通常很小(主要是亞显微结构的),但一些新发现的病毒却很大,甚至比一些小尺寸的细胞还大。过去研究人员使用的过滤筛查病毒方法,会导致一些肉眼可见的大型病毒被漏查忽略。因为通常看来,任何能够通过非常小孔洞的东西都被认为是病毒,而被阻挡下来的东西都被认为是细胞或细胞碎片。之后,研究人员通过增加过滤筛的孔径,一些大型病毒便在智利海岸和西伯利亚3万年前的冰芯中被发现。这一发现表明,大型病毒并不完全是新出现的,它们的存在有着非常悠久的历史。

病毒不是由细胞组成的,因此,通常不归在其他生物类群中。病毒通常由核酸和蛋白质外壳(衣壳、壳体)组成,而细胞生命显然比病毒复杂得多。病毒可能是由细胞生命“退化”而来,却作为寄生生物在细胞基因组中进化,随着时间的推移变得简单并获得在不同宿主间移动的能力。但是,无论病毒是如何进化的,病毒和细胞有机体都遵循着同样的进化规律:自发性突变、自然选择、基因漂移等。病毒基因组相对简单,生命周期也相对较短,这些为理解生物体如何进化以及如何应对选择性挑战,提供了更多有迹可寻的机会。

坏病毒和致命病毒

只要说到病毒,没有人不闻之色变。在漫长的人类历史以及现代人类社会中,病毒都给人类带来了极大的危害和威胁。但就生物界物竞天择的自然规律而言,没有天生的坏病毒、好病毒或是致命的病毒,所有生物体背后的驱动力都是生存与繁殖。然而,不可忽视和不可否认的是,一些病毒的巨大成功确实给宿主带来了巨大的甚至是毁灭性的影响,在某些情况下甚至改变了人类历史的进程。

1918~1920年的致命流感疫情曾导致全世界2000万~1亿人死亡。

脊髓灰质炎病毒

脊髓灰质炎病毒存在的早期证据是在一块有3400年历史的古埃及石碑上发现的。石碑上描绘的一名腿部枯萎干瘪的男子,显然是一名麻痹性脊髓灰质炎患者。另一个证据是16岁去世的古埃及法老西卜塔左脚畸形,很可能是小儿麻痹症导致的结果。

然而,直到工业革命时期,人们才知道小儿麻痹症实际上是一种传染性疾病,它的正式名称是“脊髓灰质炎”,感染人群主要集中于人口密度大的城市地区。一些人认为,现代文明为卫生状况的改善创造了条件,进而有效遏制了疾病的传播。20世纪中叶美国患小儿麻痹症人数激增,但是1955年的索尔克疫苗和1961年的沙宾疫苗的问世,有效地阻止了这种疾病的发展趋势。1988年脊髓灰质炎死灰复燃,在125多个国家中传播开来,每年造成35万人瘫痪甚至死亡,主要受害者是儿童。2017年,自然导致麻痹性脊髓灰质炎的新病例报告减少到8例。尽管这是一个令人鼓舞的好消息,但鉴于病毒的存活成功率,现在就说人类已经战胜了这种“致命病毒”还为时过早。

一块有3400年历史的古埃及石碑,上面描绘的是一名麻痹性脊髓灰质炎患者。

一名脊髓灰质炎患者。正在给儿童注射脊髓灰质炎疫苗。​

天花病毒

从历史上看,天花病毒引起的天花,因其高死亡率(感染者的死亡率为三分之一)及其对幸存者的毁容影响,可能是历史上人类所面对的最可怕的病毒性疾病。另一位早逝的古埃及法老拉美西斯五世,显然也是死于天花。有证据表明,这种疾病3000年前也曾在中国、印度和非洲东北部暴发,1800年前在欧洲暴发。之后欧洲人将这种疾病带入北美和南美,导致对这种疾病没有任何免疫力的土著居民大量死亡。

在19世纪晚期,英国医生爱德华·詹纳发现接种牛痘的人可对天花产生免疫力。但在20世纪,天花仍然导致3亿多人死亡。自从1959年世界卫生组织发起一项全球根除天花的积极行动计划以来,现在世界上已经没有天花病例报告出现,但一些实验室中仍保存有天花活病毒的样本。

拉美西斯五世雕像。

天花病毒引起的天花,可能是历史上人类所面对的最可怕的病毒性疾病。

流感病毒

坏病毒和致命病毒之间的界限有时是模糊的。1918~1920年的致命流感疫情曾导致全世界2000万~1亿人死亡。甲型、乙型和丙型流感病毒的毒株每年都在进化,并造成大量人员死亡,但而今通过注射疫苗和其他更好的卫生保健措施,病毒已经无法造成像20世纪初期那样的高死亡率。

也许最成功的病毒是那些我们将之归类为坏病毒的病毒,它们一般不会致人死地,但它们会让我们生病,并对人类想要控制或根除这类病毒的各种措施产生强大抵抗力。例如,200多种鼻病毒(感冒病毒)是导致普通感冒的常见原因。它们在我们鼻子内部温度(31~33℃)的适宜环境下旺盛生长。鼻病毒让患者们花费了数十亿美元的药物来缓解感冒症状,也无法在岗位上坚持工作。

流感病毒已经无法造成像20世纪初期那样的高死亡率。

艾滋病毒(HIV病毒)

同样地,艾滋病是一种危害性极大的传染病。自从1981年艾滋病在中美洲首次被发现以来,全球已有7800万人感染上了艾滋病,其中一半人因此而死亡。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒,属逆转录病毒的一种。HIV病毒通过攻击人体T淋巴细胞,让免疫系统逐渐丧失免疫功能。时至今日,也没有有效的HIV病毒疫苗。根据世界卫生组织2017年统计,当年全球共有3690万名HIV病毒感染者。但如今,艾滋病已不再等同于死刑,因为现在可以从艾滋病患者身上提取HIV逆转录病毒,制成一种“鸡尾酒”药物来遏制艾滋病毒。

艾滋病是一种危害性极大的传染病。自从1981年被发现以来,全球已有7800万人感染上了艾滋病。

轮状病毒

轮状病毒是一种导致胃肠炎的病毒,对于5岁以下的儿童,它是严重腹泻的主要病因。在美国,许多儿童至少被感染过一次。这种疾病无法治疗,但有一种疫苗可以预防。发病期间,通常采取补液疗法。世界范围内,轮状病毒造成45万名儿童死亡,占儿童死亡总数的5%。在撒哈拉以南的非洲、巴基斯坦和孟加拉国等国家和地区,由于缺乏用于补液疗法的清洁饮用水,也缺乏实施治疗的卫生保健设施,每10万人中就有100~1000人死于轮状病毒导致的疾病。因此,轮状病毒到底是让人生病的“坏病毒”还是最可怕的“致命病毒”,这取决于儿童所在地区的生存环境和医疗衛生条件。

轮状病毒是一种导致胃肠炎的病毒,它是5岁以下儿童严重腹泻的主要病因。

防不胜防的未知病毒

尽管人类已经成功战胜了一些已知病毒强敌,但许多未知病毒仍让我们防不胜防。一些人们对其毫无防备的病毒可以直接或间接地从其他宿主物种进入人类宿主,并引发致命疾病。例如:埃及伊蚊传播的寨卡病毒,就是来自恒河猴;2003 年在中国流行的SARS病毒来自蝙蝠,中间宿主果子狸。2020年初在中国流行的新型冠状病毒更是让我们猝不及防……

2003年在中国流行的SARS病毒来自蝙蝠,中间宿主是果子狸。

利用病毒  造福人类

在我们体内微生物群落中,细菌占据了极大部分,但也有部分病毒,或称“病毒组”。最近一项研究结果表明:一些病毒与我们的身体相互作用,以保持我们的健康。这样的病毒,我们可称之为“好病毒”。例如,不会感染我们细胞的噬菌体通过与黏液层的相互作用,可为防止细菌感染提供屏障。这些噬菌体防止细菌感染的方法是:噬菌体的尾部纤维与细菌相互作用,阻止细菌到达黏液层并通过黏液层进入细胞。我们不知道究竟是噬菌体的一种进化性适应而在大型生物体内无处不在,还是因为噬菌体总会及时出现在应对细菌的战场上并采取行动,从而保护了大型生物体免遭细菌侵害。

事实上,病毒是我们身体上或身体内不可或缺的一部分。据研究,8%~18%的人类DNA(被称为转座子的遗传物质片段)来自于病毒。如果转座子不能在基因组中从一个位置跳到另一个位置,并对我们的进化路径产生影响,我们就不会成为今天的我们。如果内源性逆转录病毒基因(ERVs)不能使我们在胎儿阶段存活于母体的免疫系统中,我们也都不可能出现在这个世界上。

胎生哺乳动物(除产卵单孔目哺乳动物外)怀孕期间,内源性逆转录病毒基因(ERVs)在胚胎植入过程中被激活并增殖,它们起着免疫抑制的作用。免疫抑制作用是病毒最初的正常行为,融合蛋白通过简单地将感染细胞与被感染细胞融合而将感染扩散到其他细胞。研究显示,现代胎生哺乳动物的祖先正是通过这种病毒感染进化而来的,使得胎儿能够在母亲的免疫系统中存活下来。然而,人类与其染色体中的ERVs之间的关系也有令人讨厌的一面:一些ERVs 可能是癌症、多发性硬化症和糖尿病等疾病的致病因子,尽管这些可能性尚未得到证实。对此,不少科学家正在积极研究和探索中。

病毒在控制生态系统平衡方面发挥着至关重要的作用。与蓝藻菌共生在一起的噬藻体的数量众多。图为噬菌体。黏液瘤病毒会导致兔子产生多发性黏液瘤病, 用以控制野生兔子的数量。

病毒在控制生态系统平衡方面也发挥着至关重要的作用。大气中有一半的氧气是由海洋中的蓝藻产生的。与蓝藻共生在一起的噬藻体的数量很多,是前者的十倍之多。噬藻体以蓝藻为食,据估计每天可吃掉20%的蓝藻。最新研究发现,噬藻体拥有产生光合作用的基因。这很奇怪,因为病毒不进行新陈代谢。它们的光合作用基因是用来做什么的呢?虽然病毒的复制过程最终会摧毁蓝藻,但在这个过程中病毒会将光合作用基因引入蓝藻细胞,这就好比是在蓝藻进行光合作用的这个过程中又添加了“燃料”,从而使蓝藻产生了更多的氧气。据估计,大气中5%的氧气是通过噬藻体间接产生的。

多年来,人类一直在利用或尝试利用病毒。20世纪50年代,为了控制澳大利亚野生兔子数量的激增,黏液瘤病毒的毒株被引入。黏液瘤病毒会导致兔子产生多发性黏液瘤病,这对兔子是一种致命疾病。据世界动物卫生组织称,这种病毒导致“两年内兔子数量从6亿只减少到1亿只”。不过从那时起,兔子产生了越来越多的抗药性,兔子死亡率降低到 50% 以下,澳大利亚兔子的数量又反弹到 2 亿只,但数量毕竟得到了有效的控制。

最近,科学家们发现,相对于已分化的肿瘤细胞和正常的神经细胞,寨卡病毒(Zika)优先感染恶性胶质瘤(一种高度致命脑癌)细胞。研究发现,如果对病毒毒株进行基因改造以进一步优化其安全性,该病毒“可对成人恶性胶质瘤患者具有治疗效果”。

对病毒,特别是噬菌体的利用,始于苏联。从那时起这方面的实验研究就一直在进行着,与西方世界对抗生素的追求并驾齐驱。1922~1955年,苏联采用了一种另类疗法:“噬菌体”疗法。(“噬菌体”一词是加拿大微生物学家德海尔勒于1917年创造的,用来描述假设中的病毒因子,一种导致细菌快速死亡神秘现象的病毒。)虽然在20世纪40年代“噬菌体”的病毒特性才被广泛接受,但利用这种现象治疗感染的尝试很早就开始了。在两次世界大战之间的那些年里,噬菌体疗法燃起了人们治疗某些疾病的极大希望,但到1945年时,西方国家几乎完全放弃了噬菌体疗法,直到最近,面对抗生素耐药性危机,人们对噬菌体疗法的兴趣才重新燃起。

之前西方国家对噬菌体治疗兴趣不大的另外一个原因是,进行这项研究的苏联和其他东欧国家缺乏有关结果的英文文献。此外,西方国家进行的噬菌体疗法研究亦缺乏随机对照试验。但从20世纪90年代末开始,西方国家对噬菌体治疗的兴趣与日俱增,目前正在进行随机对照试验。

目前,科学家们正在致力于寻找对抗耐多药细菌(MDR)的噬菌体。MDR在医院、疗养院和一些患者群体中普遍存在。对于噬菌体,细菌也不可避免地会产生耐药性,就像它们对抗生素会产生抗药性那样。但科学家要做的是:将进化方向轉向对有利于我们的一面——迫使细菌在保持其毒性和面对噬菌体攻击产生抗性之间做出有利于我们的选择。

2016年,美国科学家在康涅狄格州的一个湖泊中发现了一种噬菌体OMKO1,它与绿脓杆菌的外排泵相结合。

研究人员已经成功地用不同的噬菌体抗生素组合疗法治愈患者。

外排泵指的是存在于细菌胞膜上的转运蛋白,它的作用是将包括抗生素在内的抗菌药物泵出胞外。研究人员设计了一种让噬菌体OMKO1与某种抗生素相结合的混合型治疗药物,迫使绿脓杆菌放弃其外排泵,以抵抗来自OMKO1的攻击,从而让抗生素更有效。这种药物虽然目前还没有获得有关方面的临床试验批准,但已获准可以为那些所有其他治疗方法都无效且危及生命的疾病患者提供实验性治疗。

到目前为止,研究人员已经成功地用不同的噬菌体抗生素组合疗法治疗了8名患者。例如:在一个病例中使用了抗生素头孢他啶和噬菌体OMKO1的“鸡尾酒”,直接用在细菌感染部位,病人完全康复,而且没有副作用。在第二个病例中使用了类似的策略来治疗一位因吸入器治疗感染泛耐药绿脓杆菌引起的囊性纤维化和肺功能衰竭患者,病人肺功能得到了根本性改善,病情趋于稳定。在内科重症监护室用噬菌体H6对感染绿脓杆菌的细菌多重耐药性患者进行了为期十天的雾化治疗,患者病情好转,被转移出重症监护室。一名消防队员在40多年前的一次大楼火灾中吸入大量烟雾后被诊断为支气管扩张,使用噬菌体H6和抗生素结合疗法治愈了困扰他6年之久的慢性耐药性绿脓杆菌感染。

研究人员希望,未来能够开发出用于治疗世界卫生组织重点病原体清单上所有细菌感染的噬菌体疗法。此外,他们还在不断探索,为污水处理厂寻找可能有用的噬菌体。

疫苗是怎样起效的?

疫苗通过模拟病毒感染来帮助免疫系统识别病毒,就像给人体的免疫系统进行一次演习,让免疫系统提前熟悉病毒的特征。疫苗造成的感染不会让人生病(或有轻微症状),但能够让免疫系统制造T细胞。感染被清除后,记忆T细胞和B细胞会常驻人体,它们储存了对抗病毒的信息。不过,因为身体需要时间制造T细胞和B细胞,所以从接种疫苗到产生抗性往往需要几周时间。

版权声明:三分钟阅读 发表于 2021年10月31日 下午10:41。
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